酰胺键，是有机化学中最重要、最常见的结构单元之一。从药物分子到天然产物，从高分子材料到生物活性分子，酰胺结构无处不在。因此，如何高效、选择性地构建酰胺键，一直是有机合成领域的重要研究课题。传统酰胺合成通常依赖羧酸与胺之间的缩合反应。这一经典策略中，羧酸中的羰基反应前后位置保持不变。
近日，小黄书
陈铁桥教授团队，发展了一种全新的钯催化羧酸分子重排策略，实现了羧酸的CO穿梭羰基化反应，并成功用于酰胺键的构建。这一工作以“Amide Synthesis via Molecular Shuffling of Carboxylic Acids”为题近期发表在Nature Communications期刊上（DOI：10.1038/s41467-026-77092-0），小黄书
陈铁桥教授和罗格斯大学Michal Szostak教授为该论文的通讯作者。
核心突破：让CO“活”起来
传统酰胺合成中，羧酸的羰基碳始终保留在酰基位置。而陈铁桥教授团队巧妙设计钯催化体系，使邻氨基苯甲酸经氧化加成、脱羰、烯烃插入、CO重新插入及还原消除，实现CO从羧酸原位“穿梭”到胺远端，以全新的方式构建出酰胺产物。
这一策略的精妙之处在于：通过配体选择即可精确控制反应走向，采用双齿膦配体dppb时，实现CO穿梭酰胺化；切换至富电子单齿膦配体cataCXium A时，则完全转向脱羰胺化路径，合成高价值胺类化合物。一个催化体系，两条合成路径，灵活切换。
图1 酰胺合成与羧酸的过渡金属催化转化（来源Nature Communications）
实用价值：广谱、高效、可放大
该方法展现出极广的底物适用范围与优异的官能团耐受性，兼容烷基、甲氧基、卤素、硼酸酯、三氟甲基、硝基、乙烯基、杂环等多种敏感基团。尤为关键的是，多种非甾体抗炎药（甲芬那酸、氯芬那酸、氟芬那酸等）及丁香酚、异丁香酚等生物活性分子均可直接参与反应，实现后期修饰，产率优异。该方法不仅适用于分子内环化酰胺的构建，同样高效适用于线性酰胺的合成（超过150个实例）。
反应可轻松放大至克级规模，酰胺产物还可进一步转化为环胺、螺环胺、亚胺盐等高价值中间体，彰显其在药物化学与材料科学中的实用潜力。
机理研究：降冰片烯与配体协同驱动
机理研究表明，反应经混合酸酐中间体，Pd(0)氧化加成后发生瞬态脱羰，降冰片烯的环张力促进烯烃插入，CO在还原消除前高效重新插入，完成羰基穿梭。动力学分析显示CO穿梭路径对钯、羧酸及烯烃均为一级反应，活化能为26.43 kcal/mol；而脱羰胺化路径对烯烃接近零级，活化能更高（30.35 kcal/mol），与实验所需更高温度一致。Hammett研究表明缺电子底物更有利于反应进行。
图2 Hammett效应与动力学分析（来源Nature Communications）
图3 催化循环（来源Nature Communications）
该研究工作得到了海南省重点研发项目（ZDYF2020168, XTCX2022STA01）和国家自然科学基金(22261015，21871070)的资助。
文章链接：//doi.org/10.1038/s41467-026-77092-0
撰稿人：陈铁桥
审核人：潘福生
